德国拜耳丨继阿司匹林和海洛因之后又一个杰作

2017-06-09 15:41:57 浏览43 作者李莫愁


莫愁说:

 

肝细胞癌HCC最大的逻辑悖论的是肝本来就是一个解毒器官,任何人吃的包括酒精在内的很多毒药进去,它都可以把它们当饭吃掉。药物也一样,再强大的杀毒剂,到了肝里面,都能被肝当成饭吃,所以治疗肝癌很难。最近肝癌治疗江湖又传来好消息,拜耳(Bayer)药物Stivarga(regorafenib瑞格菲尼)获批扩大适应症,治疗那些已使用过肝癌药物sorafenib进行治疗,但疾病依旧出现进展的肝细胞癌患者。这是自FDA 2007年批准索拉非尼(多吉美)以来,10年间首个批准在肝癌方面的药物。

光阴似贱,不向时间妥协,反而令时间成为朋友。已经超过百年历史的拜耳公司,这次又向人间献出一份杰作。说到拜耳,莫愁不得不提一下药界传奇———阿司匹林(顺带提一句,2017年是阿司匹林120周年生日)。英国人启动的第一次工业革命主要靠机械的发明,而美国人和德国人启动的第二次工业革命则靠电器和化学工业(包括制药业)。拜耳公司正是在那个时候,发明了两个改变世界的药品——“世纪之药”阿司匹林和“魔鬼的杰作”海洛因,一个天使,一个魔鬼。莫愁不得不说,上世纪德国的医学江湖,简直药物合成满级了,即使到今天巴斯福合成的很多分子都是其他企业做不出的。如今,拜耳公司的江湖地位仍然是武林宗师级,作为德国最大的产业集团,它告诉我们:要相信有天赋这回事,尤其要让对面那个人相信。

 


莫愁和大家一样,喝了酒最后都通过肝脏把酒降解掉,降解酒精的叫酒精脱氢酶。所以酒精脱氢酶是用来降解酒精的,但是酒精脱氢酶里面有一个酒精脱氢酶5(ADH5,也叫做GSNOR),它可是被进化进行了改造,而用来降解一氧化氮的化合物GSNO。

肝细胞癌是最常见的肝癌类型。根据美国国家癌症研究所(NCI)的数据,全美今年将有约40710名新发肝癌患者,并有28290人将死于肝癌。

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把一句话说得很拗口、又似是而非,会显得很牛逼。拜耳公司用事实告诉你,别说了,看剑!


作为一种恶性癌症,肝癌的生存数据一直不容乐观——据统计,肝癌患者的5年生存率只有17.6%,不足五分之一。因此,肝癌患者急需新的治疗方案,延长他们的生命。

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肝癌早期局限在肝内的时候,一个很好的方法就是进行肝移植,整个把肝换掉,在这方面,中国的302医院走在全世界的前列。

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▲Regorafenib的结构式(图片来源:New Drug Approvals


上帝从来不给你自己的说明书,要设法找到上帝创造你的基本机制。科学正是为此而产生的,通过医学,我们不断更新着自己的说明书,同时也知道了如何保养与维修。

由拜耳带来的regorafenib是一款激酶抑制剂,能抑制促进肿瘤生长的多种酶,其中包括了那些参与血管内皮生长因子通路的酶。能阻断VEGFR 1-3,Tie-2,Raf-1、BRAF、BRAFV600,KIT,RET,PDGFR和FGFR。先前,regorafenib已获批治疗那些对现有疗法治疗无响应的结直肠癌或胃肠道间质瘤患者。也就是说,现在regorafenib这个药,除了用于结直肠癌或胃肠道间质瘤外,还可以用在治疗肝癌上。

 

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每个价格区间都能成就一个牛逼的企业:几块钱的可乐,五十块钱的电影,几百块钱的服装,几千块钱的智能手机。而regorafenib这个药,由一个牛逼的企业造就,一种价格,多种适应症。

 

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▲Regorafenib能抑制多种酶(图片来源:Stivarga-us.com

阿司匹林抗癌

一百多年历史的药物有些已经悄悄地退出了历史舞台,有些已经在学术领域默默的消失了声音,而阿司匹林却依然活跃在SCI的舞台上,大放异彩。从退热到关节炎,到心内科的抗血小板治疗等,再到如今的抗肿瘤作用。

波士顿马萨诸塞州总医院的Yin Cao博士,在今年的2017美国癌症研究协会(AACR)年会上报告了他的最新研究结果:长期定量服用阿司匹林可能与减少任何原因引起的(包括癌症)相对死亡风险相关。

 

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但同时强调,与降低癌症死亡率相关的定期服用最短时间为6年。癌症死亡风险的减少可能是适度的,但是有效性随着体重增加,相关癌症死亡风险的增加越来越大。

这个研究纳入了1980~2012年间,护士健康研究中的86206例女性患者,和1986~2012年间,医疗专业人员随访研究中的43977例男性患者。评估在每项研究中基线和此后每2年的阿司匹林的使用。中位随访时间为32年。

研究中,与未定期服用阿司匹林的人群相比,定期服用的女性总体死亡风险降低7%,男性降低11%。癌症发病风险分别降低7%和15%。随访期间,8271例女性与4591例男性死于癌症。相比于未定期服用阿司匹林,定期服用与结直肠癌死亡风险降低30%(男性+女性),乳腺癌降低11%。前列腺癌发病风险降低23%,男性中肺癌风险降低14%。

 

在一项检验regorafenib治疗肝细胞癌潜力的临床试验中(莫愁注:这个审批是基于一个国际的,多中心,随机,双盲,安慰剂对照的III期临床试验RESORCE),研究人员招募了573名在接受sorafenib治疗后病情仍出现进展的肝细胞癌患者,并评估了这些患者在治疗后的总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)与总体缓解率(ORR)。
 

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研究发现,接受regorafenib治疗的患者中位数总生存期为10.6个月,中位数无进展生存期为3.1个月,而对照组的数据分别为7.8个月(OS)和1.5个月(PFS)。

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曲折的人生并不可怕,大多数人是毫无曲折一路滑下去的。对于癌症患者来说,新的药物的出现,让他们在下滑的过程中看到了可以踩的刹车。


在总体缓解率上,接受regorafenib治疗的患者达到了11%,接受安慰剂的对照组数据为4%。今年1月,regorafenib获得了二线治疗肝癌的优先审评资格。今日,基于这些出色的数据,regorafenib得到了FDA的批准,将适应症扩大到了肝癌的治疗。

它的安全性也在1142例患者中进行的随机安慰剂对照试验得到了验证。瑞格菲尼治疗组与安慰剂组最常见的3级或以上的不良反应,分别为高血压(15.2% vs 4.7%),手足皮肤反应(12.6%对0.5%),疲劳(9.1% vs 4.7%),腹泻(3.2% vs 0%)。在最后一次治疗剂量后30天安慰剂组比起瑞格菲尼有更多的死亡(瑞格菲尼13.4% vs安慰剂组为19.7%)。

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“对肝癌患者来说,他们能用上的治疗方案非常有限,”FDA肿瘤卓越中心(Oncology Center of Excellence)主任兼FDA药物评估与研究中心血液学与肿瘤产品办公室主任Richard Pazdur博士说:“这是FDA批准的首款能在sorafenib初始治疗停止响应后,继续治疗肝细胞癌患者的疗法。

 

世界是以“更不确定的模样”更加确定起来的。事实上我们处在人类有史以来最确定的年代。莫愁期待更多的癌症药物能够为人类带来确定性。

 

参考资料:

[1] FDA expands approved use of Stivarga to treat liver cancer

[2] FDA Grants Bayer Priority Review for Stivarga® (regorafenib) for the Second-Line Systemic Treatment of Liver Cancer