烧伤创面外用药物的临床应用现状

2017-07-01 11:00:25 浏览10 作者 张向清


作者单位:100020  北京,中国中西医结合学会烧伤专业委员会

通讯作者:张向清,E-mail:zxq3815@163.com

 


 

外用药物治疗烧伤创面的历史久远,在20世纪中叶,我国引进了西方的烧伤治疗模式,将控制创面感染作为烧伤治疗的核心,外用磺胺嘧啶银(SD-Ag) 可预防或控制感染,促使创面干燥,并为深度烧伤创面的切(削)痂手术治疗创造条件。但之后的研究发现,SD-Ag治疗烧伤的作用在逐渐减弱,单纯应用SD-Ag难以控制复杂类型的细菌感染。在烧伤治疗徘徊不前的困境下,20世纪70年代末, 我国学者徐荣祥教授根据中国“理法方药” 原理,发明了一种创面外用药物——湿润烧伤膏(Moist Exposed Burn Ointment,MEBO),实现了烧伤皮肤组织的原位再生修复, 获得了举世瞩目的成就。笔者回顾了相关资料和研究成果,针对烧伤创面外用药物的临床应用现状作一综述,旨在进一步完善烧伤治疗体系。

 

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烧伤创面外用药物的发展历程


 

1.1创面外用药物的巫医时代

 

    烧伤是指由火焰、热液、高温气体、激光、炽热金属液体或固体及物理、化学等因素引起的组织损害,轻者可累及表皮和真皮浅层,重者可累及皮肤全层甚至肌肉、骨骼、内脏器官等。如何阻止烧伤区域有活力的组织细胞继续变性坏死是最合乎康复医学哲理思想的治疗理念,然而对于这个问题,我们却走了一段漫长而崎岖的道路。大约在四千年以前, Ebers第一个医学实践手抄集中对烧伤创面的治疗就有过相当广博的描述,之后的几百年中,几乎所有可以想到的东西都被用来治疗烧伤创面。直到十九世纪末, 不正当的疗法并没有得到纠正,致使所有烧伤患者愿意尝试一切方法来减轻痛苦。由于当时科学并不发达, 导致一些不该发生的现象也接连出现, 用前美国烧伤协会会长Alexander的话说,1900 年以前医生所开的某些方剂中的成分几乎是无法买到的,这就意味着假如患者无法买齐医生所开的药物,治疗一旦失败,过错就会归于患者。例如Paracelsas的油膏,其成分为存放多年的野猪和熊的脂肪,在红葡萄酒中加热半小时后再倒入冷水中,去掉漂浮物,将其与烤干的蚯蚓及吊死者头盖骨内的苔藓拌合,且苔藓必须在月光增强时刮下,再添加绿宝石、猪的干脑子、红檀香和若干真木乃伊。显然,这些带有神秘色彩的做法都是在刁难患者。

 

1.2创面暴露疗法的问世

 

    十九世纪后期的科学大爆炸,在很大程度上影响了烧伤的治疗。1881年,Tappeiner通过尸解研究认为血液浓缩同烧伤有关,并错误地认为患者患有“多血症”,这一发现和1862年Baraduc的研究一起促使了Tommasoli在1887年和Parascandolo在1901年通过输注盐水治疗烧伤。在此期间,烧伤创面暴露疗法的应用也逐渐开始。1887年,Copeland首先描述了暴露疗法,随后成功使用该疗法的还有Bernhard(1904)、Senve(1905)和John(1910)。Wallace于1947年在爱丁堡再次复兴了暴露疗法,当时的暴露疗法虽然与现代疗法有所不同,但暴露烧伤创面这一基本做法是一致的,其目的在于保持创面干燥,预防细菌感染。
 

 

1.3磺胺类药物的问世

 

    1932年,德国化学家合成了一种名为“百浪多息”的红色染料,其中包含一些具有消毒作用的成分,曾被少量用于丹毒等疾病的治疗。但由于其在试管实验中无明显杀菌作用,因此没有引起医学界的重视。同年,德国生物化学家格哈特·杜马克在实验中发现,“百浪多息”对感染溶血性链球菌的小白鼠具有较好的治疗作用。此后,他又用兔、狗进行了试验,均取得了相同的疗效。这时,他的女儿患上了链球菌性败血症,他在焦急不安之时,决定使用“百浪多息”进行治疗,结果他的女儿得救。但令人奇怪的是,“百浪多息”只有在体内才能杀死链球菌,而在试管内却不能。巴黎巴斯德研究所的特雷富埃尔和他的同事断定, “百浪多息”一定是在体内变成了对细菌有效的另一种物质,于是他们着手对“百浪多息”的有效成分进行分析,并分解出了“氨苯磺胺”,自此“磺胺”在医学界被广泛传播。1937年,“磺胺吡啶”问世;1939年和1941年,“磺胺噻唑”和“磺胺嘧啶”又相继问世。从此,医生就可以在“人丁兴旺”的“磺胺家族”中挑选适用于治疗各种感染的药物。1939年,格哈特·杜马克也因此被授予“诺贝尔医学与生理学奖”。
 

 

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磺胺嘧啶银


 

2.1银离子的应用

 

在磺胺嘧啶银(SD-Ag)问世之前,人们常采用银离子治疗烧伤创面。银在潮湿的环境中能持续有效地释放银离子,破坏细胞膜,使其通透性增加,导致细胞死亡;同时还能破坏细菌的DNA和物质传递,导致细菌死亡,从而发挥抗感染作用。1965年,Moyer用0.5%硝酸银溶液浸湿的敷料外敷治疗烧伤,并取得了一定的疗效;1967年,Fox将硝酸银与磺胺嘧啶结合,发明了SD-Ag,并广泛应用于烧伤创面。

 

2.2SD-Ag的治疗作用

 

SD-Ag是在抗菌药物缺乏、没有有效抗菌药物治疗烧伤创面的条件下产生的, 因此它的治疗作用侧重于抑制创面细菌感染。在硝酸银和磺胺嘧啶的共同作用下, SD-Ag发挥着广泛的抑菌作用,对革兰阳性菌及革兰阴性菌均有效,特别是对绿脓杆菌的效果最为显著。在治疗过程中,SD-Ag的药物成分被缓慢分解,释放出的银离子可与细菌体内的脱氧核糖核酸相结合,抑制细菌繁殖,同时释放出的磺胺嘧啶也具有抑菌作用。
 

SD-Ag由磺胺嘧啶和硝酸银化合而成,其中的银离子可穿透正常上皮组织到达毛囊和皮脂腺导管管腔中,其穿透厚度在1.4~1.6 mm之间,因此SD-Ag适宜在深度烧伤创面上应用。但若将其应用于附有较厚焦痂的烧伤创面上,则效果较差,因为SD-Ag难以穿透焦痂并在焦痂下形成有效的抑菌浓度,所以当细菌已经穿透焦痂时,再应用SD-Ag的效果就会较差。此时,外用SD-Ag只能促使焦痂干燥,为切(削)痂治疗提供有限条件,同时必须给予全身抗感染治疗,以防病情恶化,但有时即便全身应用抗菌药物也难以阻止致死性绿脓杆菌的侵袭性感染。

 

2.3SD-Ag的耐药性

 

在SD-Ag发挥抑菌作用的同时,烧伤病房内流行的耐药菌株也逐渐暴露出来。耐药性产生的常见原因是抗菌药物的滥用,主要表现在:(1)不论烧伤面积大小,一律全身应用抗菌药物,大面积烧伤多给予高级别制剂,有时甚至三联或多联应用;(2)不论创面损伤深浅,都要外用SD-Ag;(3)SD-Ag应用时间偏长, 剂量偏大,多从患者入院开始应用,直至创面愈合。滥用抗菌药物所造成的危害包括:(1)诱发细菌产生耐药性,使病原微生物对药物产生抵抗力,降低药效;(2)长期应用可损害人体器官;(3)导致二重感染;(4)浪费医药资源等。为减少SD-Ag的用量,崔胜勇等人将SD-Ag与不同耐药机制的药物联合应用,观察其抗药活性,结果显示,单纯应用SD-Ag、莫匹罗星、克霉唑对金黄色葡萄球菌的抑制作用不及三者联合应用。由此说明,联合用药可减少SD-Ag的用量,降低其有效浓度,无形中降低了耐药性的发生率,也减少了对创面愈合的不良影响。

 

2.4SD-Ag的不良反应

 

 

2.4.1 影响创面愈合  SD-Ag中的银离子可刺激创面过度分泌基质金属蛋白酶,降低基质金属蛋白酶组织抑制因子的分泌水平,降解纤维连接蛋白和肽类生长因子,从而影响创面肉芽组织的形成,使创面愈合延迟。由此可见,SD-Ag在抑制细菌生长的同时,也损伤了正常组织细胞。SD-Ag说明书中介绍,药物经局部吸收后可发生由磺胺嘧啶所致的各种不良反应,局部可产生轻微刺激,偶可发生短暂性疼痛。SD-Ag乳剂说明书中介绍,所含银盐具有收敛作用,可使创面干燥、结痂,促进创面早期愈合。但实际上收敛、干燥、结痂都不利于创面愈合,并且有研究证实,银离子在杀伤细菌的同时也损伤了正常组织。陈煜通过研究发现,SD-Ag除能治疗烧伤创面外,还可治疗压疮、冻伤以及由MRSA感染导致的溃疡等创面。SD-Ag作用于创面后,通过银离子的不断释放及其与细菌DNA的结合,达到抑菌、抗感染的目的;但与此同时,SD-Ag与组织接触时分解释放出的银和磺胺嘧啶对人体细胞均有抑制作用。由此认为,SD-Ag的损伤作用是双重性的,在抑制细菌生长的同时,也损伤了正常组织,它不具备直接促进创面愈合的作用,即使创面愈合也是病理性愈合。
 

2.4.2 开启抗菌药物联合应用模式  鉴于SD-Ag的抗菌作用具有局限性和不良反应,所以临床需要一种有效的抗感染方法取代它。焦献功的研究发现,重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(rh-GM-CSM)与SD-Ag联合应用治疗深Ⅱ度硝火烧伤可明显减轻创面疼痛,缩短创面愈合时间,提高创面愈合率,比单纯应用SD-Ag治疗的疗效显著。张永生进行了一项临床研究,将深Ⅱ度烧伤创面患者随机分为对照组和研究组,对照组患者创面用0.1%苯扎氯氨溶液冲洗后,外用1%SD-Ag混悬液治疗,每8 h换药1次,创面半暴露,直至创面愈合;研究组患者创面用0.1% 苯扎氯氨冲洗后,外用纳米银抗菌凝胶治疗,创面半暴露,直至创面愈合,对比观察两组患者治疗前和治疗后1、2、3周的创面炎症反应。结果显示:治疗前两组患者创面炎症反应评分差异无统计学意义;治疗后研究组患者各观察点的炎症反应评分均明显低于对照组,差异具有统计学意义。赵箐玲等人认为,银离子在杀灭病原微生物的同时,易在体内过度沉积引起细胞毒性,而被广泛使用的SD-Ag,杀伤力也逐渐下降,内含的磺胺成分易导致过敏,加之耐药菌的出现,传统银制剂的应用范围受到限制;纳米银是纳米技术与银有效结合的新型银制剂,可为创面持续提供有效的动态活性银,它作为非抗生素类抗菌剂,具有广谱杀菌作用,且无耐药性,可作为传统银制剂的替代药物。

 

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湿润烧伤膏

 

湿润烧伤膏( Moist Exposed Burn Ointment,MEBO)是我国学者徐荣祥教授根据仿生学原理研制而成的,是皮肤原位再生医疗技术(Moist Exposed Burn Therapy/Moist Exposed Burn Ointment,MEBT/MEBO)的配套药物。该产品提取、制作过程精细,具有较强的稳定性和安全性。MEBO的熔点较低,在皮肤温度的温化作用下可形成框架结构,框架内的药物成分渗入创面,与坏死组织发生水解、酶解、酸败、皂化和酯化四大生化反应,所形成的液体因失去亲脂性而被排至创面表面。皮肤残余组织中的潜能再生细胞能够吸收MEBO中的诸多营养成分,在规范治疗所营造的生理性湿润环境中,原位转化为多能干细胞,从而启动皮肤的胚胎发育过程和胚胎式组合,生理性修复创面,最终实现皮肤组织器官的原位再生复原。MEBO的主要作用包括以下几个方面。

 

3.1止痛

 

疼痛是烧伤患者最痛苦的症状之一。过去对烧伤创面的止痛治疗多采用皮肤局部麻醉和中枢麻醉两种方法,局部麻醉会阻止创面有活力的组织再生,影响创面愈合;中枢麻醉不宜用于小面积烧伤患者,而大面积烧伤患者若长期使用此类药物,也会影响全身生命指标的观察及休克复苏和器官功能的恢复,故烧伤疼痛仍是当今烧伤治疗的一大难题。实验研究证实,MEBO可直接附在受损神经末梢表面,隔离周围环境对神经末梢的刺激,提高疼痛阈值;MEBO中的某些植物成分还能解除汗毛立毛肌痉挛,消除因牵拉引起的持续性痉挛和全层皮肤疼痛。
 

 

3.2消除余热

 

皮肤烧伤或烫伤后即刻外涂MEBO,可通过其框架剂型在创面的温化作用,吸收残留在创面的余热,阻止或解除继而发生的物理性热损伤。
 

 

3.3由表及里地液化排除创面坏死组织

 

烧伤创面坏死组织不仅会影响创面愈合,也是导致创面感染的主要原因。过去人们一直采用化学制剂腐蚀坏死皮肤,或手术削除、切除坏死皮肤等方法处理,但此类方法会对创面再次造成化学性或物理性损伤,加重创面损伤程度。MEBO中所含的植物油脂能与坏死组织发生水解、酶解、酸败、皂化、酯化等生物化学反应,将固体的坏死组织由表及里地软化溶解,直至创面与活组织相互接壤的坏死组织发生生物排斥反应,从而清除创面固体坏死组织。在坏死组织无损伤地液化排除过程中,一方面为残存活组织细胞中的干细胞再生创造了生命条件,另一方面既预防了坏死组织所引发的创面感染,也不会损伤创面残存的活组织细胞。
 

 

3.4为创面营造生理性湿润环境

 

生理性湿润环境可保障或保护残存皮肤组织向健康方向转化、修复。同时,特殊的框架剂型可有效地保护创面,避免创面再次受到刺激和损伤。
 

 

3.5抑制细菌和真菌的生长繁殖

 

研究表明,MEBO可使烧伤创面常见细菌和真菌的形态结构、生物学特征发生变异,从而抑制其生长繁殖,降低其侵袭力,是一种生物性抑菌剂。该疗法以顺应组织再生的方式实现受损皮肤的再生,创面及时主动地引流能够干扰细菌生长环境,改变细菌形态,有利于预防和控制细菌感染。
 

 

3.6抗炎

 

烧伤局部炎症反应也是烧伤早期的主要症状之一,曾一度被认为是创面感,并试图按控制细菌感染的方式将某些外用抗菌药物敷于创面,或通过外科切除术、植皮术等方法治疗。但这些方法可使大量可恢复的烧伤炎性组织失去生存机会,并不是针对烧伤发病学的疗法。早期控制烧伤炎症反应不仅有利于烧伤局部有活力的组织细胞得到修复,对烧伤全身炎症反应的控制也发挥着重要作用。相关的实验研究已经证实,MEBO具有良好的抗炎作用,这种作用主要是通过其中的植物成分产生的。
 

 

3.7拯救濒死细胞

 

烧伤局部的瘀滞带组织是处在十字路口的组织,若局部微循环得到改善,瘀滞带组织就会向充血带方向转化,最终恢复成正常组织;若局部微循环继续障碍,瘀滞带组织就会向坏死带方向转化,使坏死区域扩大。若采用外科植皮术直接将瘀滞带组织切除,便失去了对该区域组织治疗的机会。动物试验证明,MEBO具有恢复或改善瘀滞带微循环的作用,可阻止瘀滞带组织的进行性坏死,故临床用药宜早不宜迟。
 

 

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结语

SD-Ag作为一种烧伤外用药物已有半个多世纪的历史,当时研发SD-Ag的初衷只是预防和抑制局部感染,并不是在创面培植干细胞,实现创面组织的原位再生修复,因此,该药存在一定的缺陷和不良反应。然而,在广谱抗菌药物繁多的今天,已有很多药物完全能够替代SD-Ag在创面局部的抗感染作用,加之SD-Ag的副作用不断出现,寻找一种更有效的烧伤外用药物势在必行。MEBO是源于我国的烧伤外用药物,至今已在国内外推广应用30余年,该药避免了不必要的切(削)痂手术,能够使烧伤组织在生理状态下实现原位再生修复,治疗深Ⅱ度及浅Ⅲ度烧伤创面的疗效显著,是一种理想的烧伤创面外用药物。
 

(参考文献略)