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揭示人体GPCR的药物基因组学
作者: 来源:生物谷 2017-12-20

  每个人都有独特的DNA序列。如今,来自丹麦哥本哈根大学和英国剑桥大学医学研究委员会分子生物学实验室的研究人员试着定量确定就药物靶向的基因而言,人基因组中的这些差异意味着什么。

  在一项新的研究中,这些研究人员研究了人细胞中的某些受体,即G蛋白偶联受体(GPCR)。这些蛋白受体是最大的一类上市的现代药物的主要靶标。通过分析现有的数据库,他们确定了个体中的药物靶标GPCR发生突变的程度,并研究了这些突变能够对药物的治疗效果产生哪些影响。相关研究结果于2017年12月14日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Pharmacogenomics of GPCR Drug Targets”。

  

 

  图片来自University of Copenhagen。

  哥本哈根大学药物设计与药理学系的Alexander Hauser(论文第一作者)说,“我们估计平均有3%的人群携带着发生能够改变药物治疗效果的突变的G蛋白偶联受体(GPCR)。”

  剑桥大学医学研究委员会分子生物学实验室的M. Madan Babu补充道,“这可能意味着药物效果不佳。这也能够意味着药物根本不起作用,或者对患者造成不良影响。”

  这些研究人员通过使用来自大约有1500名参与者的千人基因工程(1,000 Genomes project)的全基因组测序数据和来自有6万多名参与者的ExAC(Exome Aggregation Consortium)工程的外显子组数据来分析人GPCR中的突变。他们随后利用结构数据来推断GPCR中的关键位点以便揭示哪些突变更有可能改变药物的治疗结果。

  Hauser说,“3%的受影响人群是一个平均值。对一些重要的GPCR而言,这个数字更大。比如,作为糖尿病药物靶标,GLP1受体在69%的人群中发生相关的突变,而作为缓解由化疗引起的恶心的药物的作用靶标,CNR2受体在86%的人群中发生相关的突变。不过,当然,我们并不能知道每个人的基因组,因此这些估计都是基于可用的数据库作出的。”

  这些研究人员利用他们的研究结果和来自英国国民医疗服务体系(National Health Service)的279种GPCR相关药物的销售数据,对花费在疗效较小或没有疗效的药物上的金钱数额进行了估算。作为一种保守的估计,他们发现将这种受体药物靶标重要位点上的两个基因拷贝发生突变的人数考虑在内,英国国民医疗服务体系每年的经济负担至少为1400万英镑。

  Hauser说,“个体间药物反应差异的普遍性和潜在影响是进一步在这个领域开展研究的有力论据。这也是为何个性化医疗可能是未来出路的一个很好的例子,即便我们谈论的是普通药物,也是如此。”(生物谷 Bioon.com)

  参考资料:

  Alexander S. Hauser, Sreenivas Chavali, Ikuo Masuho et al. Pharmacogenomics of GPCR Drug Targets. Cell, Published onlie: 14 December 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.11.033