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光动力疗法在某些皮肤肿瘤中的应用
作者: 来源:临床皮肤科杂 2017-11-27

  光动力疗法(PDT)是指进入人体的光敏剂暴露在 适当波长的光源下,产生一系列光化学毒性效应,造成 相应靶细胞或靶组织不可逆的损伤,甚至坏死,从而清 除病灶的一种治疗方法。PDT 对肿瘤细胞有杀伤作用, 并且具有选择性强、几乎无瘢痕形成、不受皮损数目和 部位限制及可重复操作等优点。肿瘤患者往往对传统 的外科手术具有恐惧心理,并且担心术后的瘢痕形成, 而 PDT 的特点对皮肤浅表肿瘤可以方便地涂抹光敏 剂,光敏剂被肿瘤细胞特异性地吸收从而发挥治疗作 用。目前,PDT 已经被广泛应用于治疗光线性角化病 (AK)、基底细胞癌(BCC)及鲍恩病(Bowen 病)等浅表 皮肤肿瘤,并获得满意效果。本文对 PDT 的作用机制 及其在皮肤肿瘤中的应用作一综述如下。

  1 PDT 治疗肿瘤的作用机制

  PDT 的基本过程为生物体内的内源性或者外源性 光敏性物质受到相应波长的光(如可见光、近红外光或 者紫外光)照射后,产生大量活性氧,活性氧与体内多 种生物大分子相互作用,产生细胞毒性作用,进而导致 细胞受损乃至死亡,从而达到治疗目的[1]。 5-氨基酮戊酸(ALA)及其甲基衍生物(MAL)都是 临床上常用的光敏剂。ALA 是生物体的内源性物质, 是动物血红素和植物叶绿素生物合成的前体物质。正 常情况下,机体通过细胞内血红素的含量负反馈抑制 ALA 合成酶,从而控制 ALA 的生成量,使机体不会产生过量的 ALA。但大量外源性 ALA 进入体内后,可以 被肿瘤细胞选择性吸收,使肿瘤细胞内聚集多量的具 有强光过敏性物质(原卟啉Ⅸ)。ALA 是小分子物质, 可以局部用药,通常 24 h 后原卟啉Ⅸ明显下降,49 h 可以完全代谢,故接受 ALA-PDT 治疗的患者只需要 短时间避光。MAL 是 ALA 的甲酯类复合物,具有较好 亲脂性,因而,有更强的组织穿透力。封闭使用 3 h 后 可以被红光照射激活。 很多光源都可以用于 PDT 治疗,包括激光、氙弧 灯、白炽灯和发光二极管(LED)。对于较大的皮损,可 以选择窄谱 LED 设备如 Aktilite 128 和 Omnilux。与宽 谱 LED 设备相比,窄谱 LED 设备可以获得相对更高 的清除率[2]。PDT 也可以采用日光作为光源,在 AK 治 疗中已经证实使用日光的 MAL-PDT 与使用红光的 MAL-PDT 同样有效,并且不良反应轻微[3]。

  2 PDT 的临床应用

  1990 年,加拿大学者首先报告 ALA-PDT 用于肿 瘤治疗。之后,ALA-PDT 对于皮肤肿瘤、食管癌、膀胱 癌及肺癌的临床疗效越来越得到肯定,并逐渐成为临 床应用与研究的热点。1996 年,我国批准 ALA-PDT 用于 Bowen 病和 BCC 的治疗,并不断扩大适应证范 围,目前已经被批准用于 AK 的治疗。

  2.1 Bowen 病

  从 2006 年开始,PDT 就被批准用于 Bowen 病的 治疗。在最新的一项研究中,ALA-PDT 和局部使用氟 尿嘧啶被用于比较治疗 Bowen 病的疗效,结果发现, ALA-PDT 治疗组中 88%患者达到完全清除,而氟尿 嘧啶组仅有 67%患者达到完全清除[4]。 近期, 1 例系统性红斑狼疮(SLE)患者并发下肢

  多发 Bowen 病的患者采用 ALA-PDT 治疗,治疗过程 中和治疗后,患者没有发生光敏感现象。这提示对于并 发 Bowen 病的 SLE 患者无法耐受手术时,可以采用 ALA-PDT 治疗[5]。此外,Cai 等[6]比较了 ALA-PDT 联合 CO2 激光与单用 CO2 激光治疗 Bowen 病的疗效和复发 情况,结果显示,在 ALA-PDT 联合 CO2 激光组中 72.3%(8/11)的皮损得到完全清除,总清除率为 90.91%,仅有 1 例(9%)患者复发;而单用 CO2 激光组 中 63.63%(7/11)的皮损得到完全清除,总清除率为 54.55%,有 5 例(45.45%)患者复发。由此可见,ALAPDT 联合 CO2 激光可以提高清除率及降低复发率。 L仵pez 等[7]报告对于直径>3 cm 的 Bowen 病皮损, 采用 MAL-PDT 治疗的 23 例患者中,90%患者达到了 临床完全清除, 12 个月随访时仅有 3 例患者皮损复 发,对美容效果的满意度达到了 94%。

  2.2 BCC

  ALA-PDT 用于治疗 BCC 已经有很多年的历史, ALA-PDT 和 MAL-PDT 都被证实治疗 BCC 有效。目 前,多数学者认为 PDT 较适用于浅表性和低危结节性 BCC,尤其对皮损面积较大和多发性皮损的患者更有 优势[8-9]。 Szeimies 等[10]报告在一项大型的随机多中心研究 中,MAL-PDT 疗法与手术切除治疗浅表性 BCC 在 3 个月时具有相同的疗效;随后的观察发现,MAL-PDT 组复发率较手术组高,但 MAL-PDT 组具有较好的美 容效果。在 MAL-PDT 疗法与冷冻法治疗浅表性 BCC 的研究中,也有上述类似发现[11]。Rhodes 等[12]研究发现 在结节性 BCC 的治疗方面,和手术切除结节性 BCC 相比,MAL-PDT 疗法的有效率虽然偏低,但 MALPDT 组均达到了良好的美容效果。 目前已经发展出动态 PDT 治疗,患者穿戴低辐射 的便携 LED 光源进行长时间治疗,可以减轻患者的痛 苦,并给患者带来方便。一项小规模的研究显示,浅表 性 BCC 患者使用该设备治疗 1 年后其疗效与传统的 PDT相当,并且疼痛更少[13]。Wiegell 等[14]应用日光 PDT 治疗 30 例 BCC,发现患者治疗 3 个月后完全清除率 达 94%, 1 年后随访时复发率为 21%。

  2.3 AK

  AK通常出现在日光暴晒部位,是最常见的皮肤癌 前病变之一,可以发展为侵袭性鳞状细胞癌(SCC),在 12 个月内发展为SCC的概率为0.025%~16%不等[15],因 而需要积极治疗。对于单个皮损,手术切除或者物理治 疗,如冷冻或激光切除可能是最好的选择。而对多发皮 损 PDT 则是最佳选择,特别是位于头皮或者面部的皮 损[16]。 近期,一项多达 243 例患者的随机、安慰剂对照、 非平行试验研究了 ALA-PDT 治疗 AK 的临床疗效,结果发现达到 75%清除率的患者在治疗后的第 8 和 12 周分别为 77%和 89%;而安慰剂组的清除率在第 8 周 和 12 周仅分别为 18%和 13%[17]。Tschen 等[18]也观察到 单次 ALA-PDT 治疗 AK 1 年的清除率达 78%。 自粘性 ALA 贴片已经被批准用于治疗 AK。在 III 期临床试验中,自粘性 ALA 贴片被证实对于面部和 头皮的 AK 疗效优于冷冻治疗或者安慰剂组,并且不 需要对皮损进行前期处理。纳米级材料的 ALA 凝胶 也被批准用于头部轻至中度 AK 治疗,其可以增加 ALA 的分子稳定性及皮肤穿透性[17]。

  3 PDT 的荧光诊断作用

  使用手持 woods 灯或者数码相机系统检测皮肤 表面的荧光物质可以帮助判断皮损的边界及观察现 有皮损及复发情况[19-20]。根据 PDT 期间光漂白程度,可 以作为皮损清除的指标[21]。Truchuelo 等[22]利用 PDT 对 47 例 (共 51 处皮损)Bowen 病患者进行荧光诊断、临 床和组织病理诊断的研究,结果发现 MAL-PDT 荧光 诊断的敏感度高达 100%,特异度为 85.7%,说明 MAL-PDT 也可用于 Bowen 病的诊断与随访。 随着人口老龄化的加剧及检测手段的不断提高, 皮肤肿瘤的检出率逐年增加,作为一种无创、临床效 果良好的治疗方法,PDT 具有极高的应用价值和广泛 的应用领域,具有手术及化学灼伤等方法无法比拟的 优越性和安全性。随着对 PDT 治疗方法的不断深入探 索和研究,其临床价值会得到更多的利用和开发。