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自分泌干扰素通路对胶质瘤细胞免疫逃避的影响
作者: 来源: 2017-11-23

  【Ref: Silginer M, et al. Neuro Oncol. 2017 Oct 1;19(10):1338-1349. doi: 10.1093/neuonc/nox051.】

  脑胶质瘤具有侵袭性生长、损害机体免疫功能和抵制凋亡等特点,高级别胶质瘤对放疗、化疗不敏感,治疗预后差。既往研究显示,胶质瘤中存在胶质瘤干细胞(glioma stem cells,GSCs),参与胶质瘤的生长、侵袭等过程。干扰素(interferons,IFNs)是一种细胞因子,能够影响造血干细胞的增殖、分化及免疫等功能,并可能对胶质瘤干细胞发挥类似的作用。瑞士苏黎世大学的Manuela Silginer等发现胶质瘤细胞存在IFN信号通路,并证实IFN信号通路的活化起抑制机体抗胶质瘤的免疫活性作用,该研究结果发表在2017年10月的《Neuro-Oncology》上。

  作者发现在胶质瘤初始细胞(glioma-initiating cells,GICs)的T-325和ZH-161细胞系中,存在高表达的粘液病毒耐受蛋白A(myxovirus resistance protein A,MxA),即一种IFN信号通路活化标记物。采用生物信息学分析癌症基因组图谱(TCGA)数据库和免疫组织化学检测显示,随着脑胶质瘤WHO病理学分型级别的增高,MxA的表达逐渐增强;在胶质母细胞瘤中,MxA的表达最高。高MxA表达的患者,生存时间更短(图1)。

  . TCGA数据库分析显示,随着胶质瘤WHO病理学分型级别增加,MxA的表达量显著上调,不同表达量MxA的患者生存时间有统计学差异(P<0.01),高表达MxA的患者生存时间更短。

  作者首先发现GICs中存在IFN受体(interferon-α/β receptor,IFNAR)及其配体IFN-α、IFN-β的表达。沉默GICs中的IFNAR或IFN-α、IFN-β表达后,MxA的表达量显著下降,说明GICs中MxA的表达受到自分泌IFN信号通路调控,也证实GICs中存在自分泌IFN信号通路。IFNAR基因沉默后,胶质瘤细胞凋亡配体1(programmed death ligand 1,PD-L1)和主要组织相容性抗原复合物(major histocompatibility complex,MHC)分子表达下调(图2、3),免疫细胞对胶质瘤细胞的特异性杀伤作用增强,证明自分泌IFN信号通路可能具有降低机体抗胶质瘤的免疫活性作用。

  . 在T-325和ZH-161细胞中,沉默IFNAR基因后,MHC分子表达下调。

  . IFNAR基因沉默后,胶质瘤细胞特异性凋亡水平下降。

  综上所述,GICs可能通过自分泌IFN通路与其微环境的相互作用,改变细胞表面免疫相关分子的表达状况,从而逃避机体抗胶质瘤的免疫作用,为胶质瘤免疫逃避机制研究提供新的思路。值得注意的是,在沉默IFNAR基因后,MHC分子表达下调,但并未引起其他淋巴细胞活化配体,如自然杀伤细胞2D亚群配体(natural killer group 2D ligand,NKG2DL)表达水平的变化。因而,干扰素抑制剂对机体抗胶质瘤的免疫功能的临床效果,可能受到肿瘤细胞系的选择及肿瘤微环境的制约,需进一步探究。

  (中南大学湘雅医院张越琦编译,复旦大学附属华山医院王知秋教授审校,《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审)