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癌症个体化治疗新进展
作者: 来源: 2017-09-23

 

本期为大家带来的是癌症个体化治疗相关领域的最新研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。

 
 
doi. 1126/science.aan2507
 
 
在最近发表在《Science》杂志上的一篇文章中,研究者们绘制出了与主流癌症相关的病理学基因蓝图,展示了每个蛋白表达水平的差异究竟会对患者的生存期产生怎样的影响。这一蓝图的成功绘制将助力于精准医疗与个体化癌症治疗的发展。
 
这一蓝图是基于对8000名患者的17中主要癌症类型进行分析而得出的,此外还加入了患者的存活数据。利用超级计算机技术,总共能够对2.5PB的数据进行分析,并声称超过900000份存活图表,它们详细地描述了体内蛋白质以及RNA的表达差异与患者临床存活时间的关系。
 
"人类蛋白质蓝图计划"联盟的主任同时也是该蓝图的主要领导之一Mathias Uhlen教授称:"这项研究与以前的癌症相关研究都不相同,它并没有专注于癌症特有的突变,而是对癌症相关突变引发的下游效应进行了系统性的分析。我们第一次发现了基因的表达差异对于患者寿命的影响,这就是'大数据'在临床研究中的意义。它也提醒我们研究者们要时刻注重数据的共享与相互学习"。
 
这篇文章揭示了癌症生物学领域许多重要的发现。首先,它发现一些基因在癌症组织中存在差异化表达,而在大多数情形下这些变化都会影响患者的存活;此外,该研究还发现不同的肿瘤组织中某一特定基因的表达量也有显著的差异,患者寿命的缩短伴随着一些与细胞分裂以及生长的基因表达量的上升以及一些与细胞分化相关基因表达量的下降有关;这些数据还表明,对癌症患者建立基因组规模的个体化代谢模型有助于发现与肿瘤生长相关的关键基因。
 
研究者们希望这一蓝图的问世能够帮助研究者们发现与癌症个体化治疗相关的生物学标志物。
 
 
 
doi:10.1038/nm.4379
 
 
近日,一项发表在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中,来自中国复旦大学和梅奥
诊所的研究人员通过联合研究鉴别出了前列腺癌对疗法产生耐受性的一种新机制,相关研究或为后期开发新型前列腺癌疗法提供思路和希望。文章中,研究者解释了SPOP基因中的突变在前列腺癌对药物产生耐受性上所扮演的关键角色,SPOP基因突变是原发性前列腺癌中出现最为频繁的遗传突变,这些突变在癌症对BET抑制剂药物产生耐受性上扮演着重要的角色。
 
BET(bromodomain and extra-terminal domain,溴域和额外末端结构域)抑制剂是一类能够抑制BET蛋白活性的药物,而这些蛋白能够帮助指导癌细胞的异常生长。作为一种疗法,BET抑制剂非常具有治疗潜力,但经常会发生药物耐受性。前列腺癌是美国男性最常患的恶性肿瘤之一,其也是引发美国男性死亡的第三大癌症,改善前列腺癌的治疗是美国重大的公共健康目标之一。
 
研究者表示,SPOP基因的突变能够稳定BET蛋白抵御BET抑制剂的活性,而且该基因突变还能够促进癌细胞增殖、侵袭及生长;研究者Haojie Huang博士表示,本文研究发现对于后期开发前列腺癌的新型疗法具有非常重要的意义,因为SPOP突变或BET蛋白表达水平的升高都能够用作生物标志物,来改善BET抑制剂导向疗法治疗SPOP突变或BET蛋白过表达相关癌症的效率。SPOP突变也能够被用来指导前列腺癌患者的抗癌疗法。
 
本文的研究要点如下:
 
1、BET蛋白(BRD2、BRD3和BRD4)是SPOP基因真正的降解基质;
 
2、SPOP基因的突变能够诱发前列腺癌患者样本中BET蛋白表达水平的升高;
 
3、SPOP基因突变体的表达会诱发对BET抑制剂耐药,同时还会激活AKT-mTORC1通路,促进癌变细胞的生长和存活;
 
4、共同施用AKT抑制剂能够帮助克服SPOP突变的前列腺癌对BET抑制剂的耐药性,梅奥诊所技术商业化部门Mayo Clinic Ventures在前列腺癌生物标志物和疗法开发上拥有一项专利技术。
 
 
 
doi: 10.1016/j.chembiol.2017.05.023
 
 
个体化治疗的其中一个目标就是通过对患者的基因组进行测序来确定哪种疗法能够发挥最佳的效果,如今来自康奈尔大学的研究人员就通过研究让这种目标成为了现实;研究人员利用名为"T-REX"的新型化学操作步骤结合实验室中开发出的靶向分子对多个已知的癌细胞突变进行了深入研究,相关研究刊登于国际杂志Cell Chemical Biology上,该研究或有望帮助指导患者的疗法选择并且有效改善患者的治疗效果。
 
文章中,研究者Yimon Aye说道,人们往往想知道为何特定的药物在某些患者机体中有效,而在其他患者机体中则无效;本文中我们通过研究提出了新的见解,同时也设计出了新型的抑制剂来帮助有效治疗那些携带特殊突变的患者。研究者揭示了细胞内部所发生的氧化还原信号如何影响特殊酶类的活性,以及特殊酶类的氧化还原特殊过程如何通过靶向药物来调节。
 
为了确定哪种信号能够影响特殊蛋白的反应,研究小组利用T-REX步骤结合一种广泛使用的策略剔除了含有特殊蛋白的细胞;研究者所面临的一个挑战就是,相同蛋白的多个亚型都能够催化相同的细胞过程,但生物学的微妙之处就在于这些单一的亚型都具有特殊的调节机制。
 
研究者指出,某些亚型蛋白或许对于特定类型的肿瘤或细胞非常重要,因此对这些蛋白亚型进行有效区分或许非常重要。不同细胞信号通路之间的相互交联或许依赖于特定转录因子Nrf2的调节,实际上这其中的机制研究者并不清楚,除非利用新型方法来选择性地刺激Nrf2信号。
 
癌细胞中蛋白链的N端关键突变或许会使得癌细胞对于特性靶向疗法变得更加敏感;Aye指出,我们所发现的研究结果或许能作为一种新方法来靶向作用N末端携带选择性突变的癌细胞;深入来讲,我们还需要对患者进行分型来观察是否其携带有这些突变,同时还需要确定是否这些患者会对激活抗氧化反应的小分子产生特殊反应。
 
最后研究者表示,理解癌症发生的复杂特性以及信号通路的互联机制或许能够帮助我们开发治疗癌症和其它多种疾病的新型疗法,后期我们将会通过更为深入的研究理解细胞中信号交联的机制来设计出更多新型选择性疾病靶向疗法。
 
 
 
 
在2017年美国核医学和分子成像学会年会上,来自拉瓦尔大学的研究人员表示,神经内分泌癌症是一种非常难以处理而且无法治愈的癌症,但通过对患者进行个体化剂量的肽受体放射性核素治疗(PRRT)后或许就能够减缓患者机体肿瘤的进展,并且提高患者的生存率。
 
PRRT是一种相对罕见的疗法,其非常容易忽视神经内分泌肿瘤(NETs),研究人员希望能够开发出靶向性的疗法来吸附肽类受体阳性的肿瘤,同时还能够保留那些系统性疗法损伤的集体组织。医学博士Jean-Mathieu Beauregard表示,截止到目前为止,大部分的PRRT疗法都采用一刀切的原则,这也就意味着,每位患者都能够接受到相同量的放射性物质,最终就会使得机体器官和肿瘤吸收高度可变的吸收辐射剂量,很多患者并不会因为这种疗法而获益,因为相比机体的承受能力而言,他们终止了小辐射剂量的治疗。
 
在研究中,研究人员利用了一种名为镥-177-octreotate的PRRT疗法,这种疗法能够模拟生长抑素的作用,一般情况下,在多个连续周期的治疗中,患者都会接受固定剂量的放射,比如200毫居里,因此,根据调节后的SPECT剂量测定,镥-177-octreotate疗法就能够同患者个体的耐受性匹配,SPECT能够评估患者机体中关键器官,比如肾脏中的放射性水平。
 
从2016年4月至12月,27名神经内分泌肿瘤患者接受了55个镥-177-octreotate疗法周期,随后进行定量的SPECT剂量评估,研究人员会对肾脏中的放射剂量进行量化来优化放射的使用,同时还能够保证患者的耐受性和安全;研究结果表明,大部分患者机体肿瘤中的放射剂量会出现增加,相比常规PRRT而言,肿瘤中放射剂量是前者的三倍。此外,由于个体化方法的使用,严重副作用和毒性影响状况在患者中出现的频率也下降了。
 
后期研究中,研究者计划在接下来几个月里通过更为深入的研究来确定个体化的PRRT方法到底是如何改善患者的治疗效益的,比如降低肿瘤进展,并且延长患者的生存。
 
 
 
doi:10.1038/nature22079
 
 
尽管基于阻断程序性细胞死亡1受体蛋白(PD-1)的免疫疗法能够成功治疗转移性的黑色素瘤患者,但仍有超过一半的患者并不会通过看到肿瘤萎缩而获得长期的治疗效益,其中一种可能性的原因就是药物并没有在这些患者机体中发挥应有的作用,这些PD-1阻断药物在很多患者机体中缺少一种生物学效应;然而,最近一项刊登于国际杂志Nature上的研究报告中,来自宾夕法尼亚大学等机构的研究人员通过研究表明,实际上,大约80%的患者机体中对这些疗法产生反应的T细胞数量都会增加,PD-1靶向抗体pembrolizumab是一种检查点抑制剂药物,其能够有效抑制PD-1受体从而就能够促进T细胞复制并且对癌细胞产生强烈的反应。
 
但为何促进肿瘤收缩和增加患者机体中T细胞的数量之间存在一定的脱节关系呢?这项研究中研究人员就给出了一定的研究线索;E. John Wherry教授指出,我们发现,患者机体中治疗前肿瘤的尺寸能够确定T细胞对药物产生反应来抑制患者机体肿瘤的强度,肿瘤尺寸越大,药物所激活的T细胞的活化能力就会越强,很多患者经历的临床失败并不仅仅是因为机体免疫系统无法被激活,而且还因为T细胞再度活化的强度和机体原始肿瘤负担失衡所致。
 
利用pembrolizumab治疗前后IV级黑色素瘤患者机体中外周血的免疫分析结果,研究人员就鉴别出了疗法开始时相比肿瘤尺寸而言循环T细胞所发生的的改变,同时研究者还对47名患者机体的血液改变进行了研究,这些参数之间的关系或许能够帮助深入阐明患者机体对免疫疗法的反应。Jedd Wolchok博士表示,这项研究能够帮助回答一些关键的问题,即为何某些患者对抗PD-1抑制剂疗法并无反应而为何有些患者却能够产生反应,我们想通过研究理解利用抗PD-1抗体疗法治疗患者时其机体免疫系统所发生的变化,同时对这些患者机体中发生的免疫学变化进行定性研究。
 
当黑色素瘤患者对PD-1阻断剂没有反应时,并不完全是出于同样的原因,但将免疫反应重新激活机体同肿瘤负担进行联系时,研究者提出了检查点抑制剂疗法失败的三种原因,即这种疗法并不能有效促进机体免疫反应再度激活,相比肿瘤尺寸而言免疫效应不充足或者药物发生了脱靶。Wherry说道,这项研究中我们鉴别出了多种疗法失败的情况,这对于后期开发新一代治疗措施非常关键。
 
研究者表示,当新型疗法使用后3-6周,他们将会利用这种方法来检测其它患者是否会因这种药物而获益,在PD-1临床试验中,其相比正常12周的重点疗法要早6周,如果患者并不会因pembrolizumab而获益,临床医生就会采用其它类型的药物来放大患者机体对第一种药物的免疫响应,他们会将额外疗法同首次PD-1阻断剂疗法失败的类型相匹配来对患者进行治疗。
 
最后,研究者Wherry说道,这是一种新型的疾病疗法模式,即将治疗前的肿瘤尺寸同免疫反应的强度相匹配来对疗法的成功性及失败进行特性分析;此外,通过重点关注临床上相关但却在血液中非常罕见的细胞类型,研究人员,研究者或许就能够深入理解在患者治疗期间肿瘤远端位置所发生的免疫事件。
 
 
 
doi:10.1038/srep43294
 
 
近日,一项发表在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中,来自佛罗里达州立大学的研究人员通过研究成功利用数学模型找到了用于癌症患者治疗的最有效的化疗方法。文章中,研究者Jinfeng Zhang及其同事开发出的新型统计学模型能够根据肿瘤的基因表达特性来对患者所用的化疗手段进行排序,这种排序不仅考虑到了疗法击退癌症的有效性,而且还考虑到了所用药物给患者带来的痛苦的程度。
 
研究者Zhang说道,相比10年前,如今癌症患者有了更多的治疗选择,然而考虑到相对较短的治疗癌症的机会,阐明患者对不同疗法的反应却是非常重要的,如今我们就能够利用患者机体肿瘤细胞的基因组信息来理解患者对疗法的反应,进而就能够解决精准医学治疗中所面对的问题。
 
癌症的治疗让科学家们非常棘手,通常被认为最佳的治疗手段-化疗往往具有一定的毒性,而且也会产生一定的副作用。肿瘤学家们通常会基于肿瘤的阶段以及其它临床信息来制定癌症治疗方法;本文中研究者所开发的技术就能够帮助临床医生提取出患者的肿瘤样本,并且进行肿瘤基因表达特性的分析,随后基于相关的研究结果,这种新型数学模型就能够对不同疗法进行排序,最终告诉医生们哪种疗法是最佳的。
 
研究者Sang表示,科学家们过去开发出了很多产品来预测是否患者需要接受化疗以及患者的生存率,但这些检测试剂盒并不能告诉患者哪种方法对他们才是最有效的,这就是科学研究和患者实际需求之间的一个巨大的缺口。本文中,研究人员分析了1079名乳腺癌患者的医疗记录,这些患者通常利用化学疗法-蒽环类药物、蒽环类药物外加紫杉酚或多西紫杉醇进行治疗,随后研究者利用遗传和临床变化开发出了预测性的模型来帮助预测患者对每种药物组合所产生的反应。
 
在现实生活中,这些患者对疗法的完全反应率大约为20%,然而在这种新型模型的帮助下,某些乳腺癌亚型患者的完全反应率能够达到33%或49%,同时研究者还发现大约有11%的患者得到了完全地治疗。未来研究人员希望能够进行相关的临床试验来调查这种技术的作用效果。研究者表示,这对于患者而言或许非常重要,如果我们能够优化每一位患者的疗法体系那么就会挽救更多患者的生命,研究者希望后期能够进行更为深入的研究来开发出更多的技术帮助提高癌症患者的生存率,改善其生活质量。
 
 
 
DOI: 10.1186/s12885-017-3134-7.
 
 
据美国癌症协会数据显示,2016年在美国有超过18.1万的新发前列腺癌患者,前列腺特异抗原测试(PSA)是临床医生最早使用的用于检测患者是否患前列腺癌的方法,有时候较高的PSA水平或许是一些良性状况的标志,比如炎症;因此,目前研究人员目前正在开发一些可靠的检测手段来帮助泌尿科医生们对老年人群进行前列腺癌的检测;近日,来自密苏里大学的研究人员通过研究阐明了一种特殊的蛋白状态如何帮助临床医生们更好地对前列腺癌的进展进行鉴别,同时还能够帮助患者进行更加理性的决策制定,相关研究刊登于国际杂志BMC Cancer上。
 
研究者Senthil Kumar教授说道,我们的研究重点关注寻找特殊的遗传标记来帮助鉴别那些更易于恶化的前列腺癌患者以及能够成功利用药物治疗或反应较好的患者。文章中研究者发现,一种睾丸特异性Y样蛋白(TSPYL5)在正常患者和携带不同格里森分值(2-10分)肿瘤组织的患者机体中变化非常大,这些分值能够基于疾病的进展程度来对患者进行分类,这就能够帮助确定不同患者的治疗手段。
 
研究者发现,蛋白质TSPYL5在格里森分值为7的肿瘤组织中存在,但随着格里森分值从7往上增加TSPYL5蛋白的水平就会减少或者缺失,这或许就能够帮助预测前列腺癌进展的恶性过程,此外,TSPYL5蛋白的存在还能够促进被检测的前列腺癌细胞对药物产生较好的反应。Kumar说道,TSPYL5的检测或许就能够成为一种帮助我们抵御前列腺癌的有效工具,我们希望在患者接受任何不必要的侵入性手术治疗或者药物疗法之前能够利用针对患者的新型生物标志物来进行深入研究。
 
研究者认为,这项研究还需要对大型的患者队列进行研究来证实基于生物标志物的新方法的潜力,目前沿着这条研究思路研究人员正在开展相应的研究;研究人员希望通过后期更为深入,以及大规模的研究能够更好地利用所鉴别的生物标志物来开发前列腺癌的个体化新型疗法。
 
 
 
 
癌症治疗的目的在于摧毁肿瘤,阻止肿瘤生长和扩散。为达到该目标,来自贝勒医学院和华盛顿大学医学院等研究机构的研究人员开发了一种寻找乳腺癌治疗策略的新方法。他们首先鉴定一些促进肿瘤生长的蛋白,然后再对实验药物进行筛选找到有望中和这些蛋白的潜在药物分子。相关研究结果发表在国际学术期刊Natue Communicaitons上。
 
文章作者Dr. Matthew Ellis表示:"我们使用了人源化肿瘤异种移植模型和蛋白组-基因组学的方法来找到更为有效的癌症治疗药物。"
 
人源化肿瘤异种移植模型(PDX):一种在体的人类肿瘤模型
 
构建一个人源化肿瘤异种移植模型需要将一个人类肿瘤样本移植到特殊的实验小鼠体内。"我们让直接取自于病人的肿瘤样本在实验小鼠体内生长,可以模拟一些肿瘤细胞生长所需要的天然环境--比如一颗跳动的心脏、血管以及其他生物学结构。我们认为这种方法更贴近肿瘤生长环境,比体外培养的细胞更适合用于研究癌症药物。"Ellis这样说道。
 
在之前的研究中,研究人员曾经发现这种方法是比较成功的,构建的乳腺肿瘤PDX模型可以表达原始乳腺肿瘤表达的大部分基因和蛋白。除此之外,乳腺肿瘤PDX模型对药物处理的应答情况与病人对药物的应答情况类似。这些结果表明乳腺肿瘤PDX模型可以用于发现和检测一些用于治疗乳腺癌的潜在靶向药物。
 
蛋白组-基因组学:同时研究蛋白和基因
 
癌细胞与正常细胞的差别可能不仅在于表达的基因,还在于它们用于执行功能的一些蛋白质。一些癌蛋白能够促进正常细胞发生癌变,发现并中和这些驱动蛋白或许是更好的治疗策略。蛋白组-基因组学让研究者们能够同时对肿瘤细胞出现的蛋白和表达的基因进行研究。
 
"蛋白质执行细胞内大多数生物学功能,而只了解基因序列并不能自动告诉我们关于蛋白质在细胞内运行的一切事情。"文章共同作者Dr. LiDing这样说道。
 
在这项研究中,研究人员使用质谱技术对蛋白质进行定量和描述,确定24个代表不同乳腺癌亚型的乳腺肿瘤PDX模型中出现的蛋白。他们一共发现10000个蛋白以及它们在不同肿瘤之间的相对丰度。
 
"在PDX模型中发现的这些蛋白都有成为药物靶点的可能。除此之外,我们也在病人的乳腺癌样本中观察到了类似的蛋白表达模式,表明我们的方法与临床之间存在潜在联系。"Ellis这样表示。
 
借助这种方法科学家们未来能够回答许多问题,比如为何一种药物能够诱导一名病人体内的肿瘤发生萎缩而对另外一名病人却不起效。该研究对于癌症个体化治疗的发展有重要推动作用。
 
 
 
 
密歇根州立大学的研究人员最近发现可以根据乳腺癌细胞某些基因的表达情况预测有效的治疗选择。这项发表在国际学术期刊Oncogene上的研究为利用基因表达模式帮助指导治疗方法选择提供了证据,也为更多靶向治疗和精准治疗方法的应用奠定了基础。
 
"乳腺癌有众多亚型,"Eran Andrechek教授这样说道。"因为驱动这些癌症发生的基因不同,所以治疗方法也不相同。"
 
雌激素或孕激素受体阳性的乳腺癌属于激素驱动癌细胞生长的亚型。其他还包括EGFR2或HER2阳性乳腺癌以及三阴性乳腺癌等亚型。三阴性乳腺癌不受HER2蛋白和雌激素受体驱动,是该研究中主要研究的乳腺癌亚型。
 
在这项研究中,研究人员首先检测了每个三阴性乳腺癌肿瘤的基因特征和区别。随后将他们收集到的基因信息与各种靶向药物进行比对。
 
"三阴性乳腺癌具有高度的侵袭性,目前可以选择的治疗方法也比较有限,"Andrechek这样表示。"通过观察这种癌症特定的基因表达模式,确定被激活的信号途径,就可以选择能够关闭这些信号途径阻止肿瘤生长的药物。"
 
研究人员发现了一种由三种药物形成的组合,其中包括两种得到FDA批准的药物--Afatinib和Trametinib,该组合可以靶向与三阴性乳腺癌有关的一条信号途径有效阻止肿瘤生长。目前这两种通过批准的药物已经用于其他癌症类型的治疗。
 
Andrechek教授认为该研究是明确这种治疗方法可行性的第一步。"我们也检测了其他其他药物组合,并且我们在人源肿瘤异种移植小鼠模型(PDX)上对结果进行了验证。这让我们认识到靶向和个体化乳腺癌治疗将来能够取得成功。"
 
 
 
doi:10.18632/oncotarget.14533
 
 
日前,一项刊登在国际杂志Oncotarget上的研究报告中,来自南卡罗来纳大学(University of South Carolina)的研究人员通过研究鉴别出了一种新型的宫颈癌亚型,其类似于大部分宫颈癌,也会由人乳头状瘤病毒(HPV)诱发,但其生长却并不会受HPV的指挥,这就表明,靶向作用肿瘤特殊的基因组通路或许就能够帮助改善患者的预后及开发新型靶向性疗法。
 
研究者Banister指出,目前我们利用化疗和放疗结合的治疗体系来治疗宫颈癌患者,而且这种疗法能够帮助很大一部分患者,但标准疗法对大约三分之一的患者并没有什么效果;我们就发现了一类新型的宫颈癌亚型,其具有完全不同的遗传特性,这些患者的治疗似乎就应当选用其它方法。
 
文章中,研究者对来自癌症基因组图谱(Cancer Genome Atlas)项目中的255份宫颈癌样本进行分析,他们发现,被认为对宫颈癌发展非常必要的HPV癌基因仅会在HPV高度活性水平或HPV失活级别的水平下进行表达。此前研究中,研究者在头颈癌患者机体中发现了HPV失活程度的存在,因此他们就推测是否了HPV失活程度的宫颈癌是否会起源于病毒驱动的癌症,本文研究中研究者就证实了这种猜测,他们发现了一种新型的分子遗传机制能够驱动HPV失活的癌症的进化。
 
除了HPV癌基因表达外,研究者还指出,在HPV失活类别的宫颈癌和HPV活性类别的宫颈癌之间还存在着其它明显的差异,而且还发现了两类宫颈癌患者之间生存中值、DNA甲基化、确诊疾病的平均年龄以及基因表达特性之间的明显差异。研究人员分析了所有人类基因中的体细胞突变频率,结果发现,相比HPV活性级别而言,在HPV失活级别的患者机体中有19种癌症驱动基因出现了明显较高的突变率,这种差异性或许就表明,在调节肿瘤细胞生长的过程中,HPV癌基因似乎能够移除突变基因的功能。
 
比如,相比HPV活性的宫颈癌而言,HPV失活肿瘤中含有TP53基因突变的可能性是前者的17倍,因此靶向作用TP53突变的疗法似乎能给HPV失活肿瘤患者带来较好的治疗效果。最后研究者Banister说道,从事宫颈癌患者管理的医生应当对患者机体肿瘤的HPV癌基因的表达进行检测,同时还应当考虑依赖HPV活性的个体化疗法,HPV活性的肿瘤中免疫调节基因的表达水平较高,而且会对免疫检查点抑制剂疗法产生反应,相比较而言,HPV失活的肿瘤经常会发生PIK3CA/PTEN/AKT通路的突变,这就表明,AKT激酶抑制剂似乎就能够有效治疗这类患者。